Wie man Proteine einfacher und schneller entwirft

Erfolg auf Misserfolg bauen: Das ist die Idee des britischen Startups Peptone , das KI-Methoden auf das Protein-Engineering anwendet. "Indem wir analysieren, warum und wie Millionen verschiedener Mutanten scheitern werden, können wir wechselseitig identifizieren, wie ein erfolgreiches Protein aussehen sollte", sagt Dr. Kamil Tamiola, Mitbegründer und CEO von Peptone. Das Startup - ausgezeichnet mit dem dritten Platz im diesjährigen Startup-Bootcamp X-Linker – konzentriert sich auf automatisiertes Protein-Engineering, das aus der Erforschung von intrinsisch gestörten Proteinen und den Grundlagen des Proteinfaltungsprozesses hervorgegangen ist. "Intrinsisch ungeordnete Proteine (Intrinsically Disordered Proteins, IDPs) sind eine wirklich schwer fassbare Familie von Molekülen. Obgleich IDPs in viele lähmende menschliche Störungen wie Alzheimer und Parkinson verwickelt sind, sind ihre biologische Modalität und ihr molekulares Verhalten im Vergleich zu gefalteten Proteinen noch immer schlecht verstanden", sagt Tamiola. In diesem Interview mit 5-HT erklärt der CEO von Peptone, wie ihre Plattform den Prozess der Beurteilung der Entwicklungsfähigkeit eines neuen Proteins in Pharmaunternehmen schneller und bequemer machen kann.

Was ist die Idee von Peptone?

Bei Peptone wenden wir Physik, statistische Mathematik und maschinelles Lernen auf Fragen des biologischen Designs an. Wir haben ein proprietäres System für Simulationen der physikalischen Realität von Proteinen in ungeordneten Zuständen entwickelt, das die Entwicklungsfähigkeit peptidbasierter Therapeutika beschleunigt. Die Herstellung von Medikamenten auf Proteinbasis ist komplex und teuer, insbesondere weil die Synthese biologisch aktiver, aber löslicher und ungiftiger Proteine sehr kompliziert ist. Bei diesem Prozess kommt es sehr häufig zu Fehlschlägen - selbst die erfolgreichsten Protein-Engineering-Kampagnen erreichen nur eine Erfolgsquote von 10 %. Das liegt nicht daran, dass die Pharmaindustrie inkompetent ist. Vielmehr ist das Scheitern ein inhärenter Bestandteil des wissenschaftlichen Entdeckungsprozesses. Bei Peptone verfolgen wir einen einzigartigen Ansatz, indem wir uns auf das Scheitern statt auf den Erfolg konzentrieren: Mit Methoden des maschinellen Lernens, die physikalische Simulationen beobachten, können wir Millionen von Mutanten eines bestimmten Proteins bewerten und analysieren, warum und wie sie scheitern werden. Auf der anderen Seite können wir feststellen, was zu tun ist, um diese Misserfolge zu vermeiden und erfolgreich Moleküle mit der gewünschten Entwicklungsfähigkeit, z.B. Löslichkeit oder Neigung zur Selbstaggregation, zu entwerfen. Mit unserer Plattform wollen wir dazu beitragen, die Herstellung von Arzneimitteln schneller, billiger und skalierbar zu machen. Dabei verlagern wir die Last des Hochdurchsatz-Screenings vom Labor auf den Computer, so dass unsere Kunden ihre Pipelines auf wichtigere Aufgaben wie das biologische Modalitäts-Screening neu ausrichten können.

Auf welche Art von Proteinen konzentrieren Sie sich?

Unsere automatisierte Entwicklungsplattform hat hervorragende Ergebnisse für mehrere Klassen hochwertiger Therapeutika geliefert, darunter monoklonale Antikörper (mAbs) und neuartige Proteine, die intrinsisch gestört sind (IDPs) oder lange intrinsisch gestörte Regionen (IDRs) enthalten. Für Biologen sind IDPs und IDRs experimentell sehr schwer zu untersuchen, da sie in bakteriellen Wirten überwiegend schlecht exprimiert werden, aggregieren und alle möglichen anomalen Verhaltensweisen zeigen. Unsere Berechnungen bieten einen experimentell prüfbaren Einblick in ihre Herstellungsprobleme. Auch wenn wir nicht genau bestimmen können, wie ein Protein in seinem nativen Zustand aussehen wird, können wir doch feststellen, welche Moleküle sich falsch falten oder in einem entfalteten Zustand bleiben werden, und diese Informationen mit ihrer Rolle z.B. in der Pathologie in Verbindung bringen.

Welche industriellen Anwendungen sehen Sie für Ihre Lösung?

In einem frühen, präklinischen und Entdeckungsstadium helfen wir pharmazeutischen Unternehmen, die Entwicklungsfähigkeit von hochwertigen Proteinen zu beurteilen. Für Millionen von simulierten Mutanten analysieren wir, wie wahrscheinlich es ist, dass sie aggregieren, wie löslich sie sein werden oder wie hoch das Risiko von Off-Site-Effekten ist - und welcher Teil der Proteine für das potenzielle Problem verantwortlich ist. Wir können diese Eigenschaften mit experimentellen Fehlschlägen in Verbindung bringen und unseren Kunden helfen, die vielversprechendsten Varianten zu identifizieren. Unsere Technologie befasst sich nicht nur mit inhärent ungeordneten Proteinen, sondern auch mit dem Design und der Optimierung monoklonaler Antikörper (mAbs). Wir geben unseren Kunden Hinweise, wie die Löslichkeit und die Aggregationseigenschaften von Antikörpern verbessert werden können. Kürzlich haben wir auch begonnen, mit Kunden zusammenzuarbeiten, die versuchen, neuartige Medikamente gegen SARS-CoV-2 zu entwickeln. Ausgehend von der Hypothese, dass einige Teile des neuen Coronavirus erhebliche Mengen an inhärent gestörten Regionen aufweisen, wollen wir unseren Kunden Informationen liefern, indem wir analysieren, welche Arten von Proteinen sich an das Virus binden würden oder nicht.

Welche Art von KI-Methoden wenden Sie an?

Wir haben unsere eigene molekulare Simulationsmaschine entwickelt, die hoch skalierbar ist und speziell für die Untersuchung von Proteinen in entfalteten Zuständen ausgelegt ist. Diese Maschine ist mit einem maschinellen Lernframework verbunden, das ständig aus Millionen von Simulationen lernt und deren Ergebnisse mit fehlgeschlagenen experimentellen Ergebnissen vergleicht. Darüber hinaus haben wir ein System geschrieben, um all diesen Informationen einen Sinn zu geben, die Schlüsselpunkte zu visualisieren und unseren Kunden eine Vorstellung davon zu geben, was zu tun ist.

Wie profitieren Ihre Kunden von der Nutzung Ihrer Plattform?

Erstens kann durch die Nutzung unserer Plattform der Zeitraum für die Beurteilung der Entwicklungsfähigkeit eines Proteins von zwei Jahren auf zwei Wochen verkürzt werden. Unsere Kunden sollten ihre Zeit mit der Beantwortung wissenschaftlich relevanter Fragen verbringen und nicht mit alltäglichen Aufgaben wie der Prüfung der Löslichkeit eines Proteins - das ist die Arbeitsbelastung, die wir ihnen abnehmen können. Zweitens bieten wir Zugang zu der neuartigen Proteinklasse der intrinsisch gestörten Proteine, die ein enormes pharmazeutisches Potenzial haben, aber unter Laborbedingungen nur sehr schwer zu bearbeiten sind.

Peptone unterstützt nicht nur die Proteiningenieure von Pharma- und Biotech-Unternehmen - Sie haben auch Ihre eigene Forschung an neuartigen Proteinen begonnen. Woran arbeiten Sie derzeit?

Zusammen mit unseren akademischen Partnern haben wir entdeckt, dass einige an sich ungeordnete Proteine als Biomaterial verwendet werden können. Indem wir diese Proteine umgestalten und umstrukturieren, können wir sie auf eine bestimmte Art und Weise aggregieren lassen, so dass sie gelartige Phasen bilden. Dadurch ist es möglich, Biogele zu schaffen, die das Potenzial haben, als medizinische Anwendungen, z.B. bei der Wundbehandlung, zu dienen. Die Erforschung neuartiger Moleküle wie dieser ist etwas, worüber wir uns sehr freuen.

Was ist die Geschichte hinter der Gründung von Peptone?

Peptone ist aus vielen Jahren akademischer Forschung hervorgegangen. Mein Mitbegründer Dr. Matt Heberling und ich lernten uns während unserer Doktorandenzeit kennen, als wir in einem Protein-Engineering-Labor in den Niederlanden zusammenarbeiteten. Unsere Gespräche waren vom experimentellen Scheitern geprägt. Als Physiker fragte ich mich immer wieder, warum unsere Experimente fehlschlugen, und begann, mir grundlegende Fragen über Toxizität, Selbstaggregation oder Löslichkeit zu stellen. Dies war der Ausgangspunkt für unsere Idee, eine autonome und datengesteuerte Computerplattform zu bauen, die in der Lage sein würde, diese Aspekte zu simulieren, indem sie verfügbare mathematische Theorie und leicht zu beschaffende experimentelle Beweise kombiniert. Vor drei Jahren begannen wir mit der Entwicklung unserer Technologie. Gegenwärtig skalieren wir unsere Plattform, beginnen mit der Betreuung neuer Kunden und bereiten uns auch auf Investitionsrunden vor.

Was sind Ihre größten Herausforderungen?

Für uns besteht die größte Herausforderung darin, unsere eigene Stimme in einem Markt zu finden, der voller Startups ist, die mit künstlicher Intelligenz arbeiten und neuartige Medikamente entwickeln. Unsere Strategie besteht darin, uns auf die hohe Qualität unserer Wissenschaft zu konzentrieren und eine Lösung zu liefern, die den Wissenschaftlern tatsächlich einen Mehrwert bringt. Die Fragen, die wir beantworten, mögen nicht sehr aufregend klingen, aber sie sind von grundlegender Bedeutung für die Wissenschaft und machen die Entwicklung von Medikamenten viel effizienter und letztendlich kosteneffektiv.

Sie waren Teil des diesjährigen Startup-Bootcamps X-Linker - Glückwunsch zum dritten Platz in unserem Startup-Wettbewerb! Wie haben Sie das Programm erlebt, und was waren Ihre wichtigsten Lektionen?

Es war großartig, deutsche Startups, Unternehmen und Investoren kennenzulernen und zu sehen, wie das deutsche Ökosystem funktioniert. Besonders genossen wir die Beratungen mit den Anwälten in den Mentoring-Sitzungen, die konkrete Fragen zu einer möglichen Zusammenarbeit mit deutschen Investoren beantworten konnten.

Was ist Ihre Vision für die Zukunft von Peptone?

Wir wollen der Amazon für Proteine sein: eine Plattform, auf der Sie Ihre Proteine so schnell wie möglich entwerfen, optimieren und schließlich auf den Markt bringen können. Wir versuchen, der pharmazeutischen Industrie Bequemlichkeit zu bieten und so viele grundlegende Fragen wie möglich zu beantworten, die im Mittelpunkt des Proteindesigns und der Proteinproduktion stehen.